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Dr. Tanja Schneider (Medical Advisor - Europa Donna Austria)

Der Schwerpunkt der Vorträge galt dem metastasierten Mammakarzinom, zudem fanden einige Vorträge zu Biomarkern und deren Limitationen statt und es gab auch erstmals einen Beitrag zur artificial intelligence.

Metastasiertes hormonabhängiges, her2 negatives Mammakarzinom:

Hier wurden am Kongress in der Presidential Session die Updates von 2 Studien präsentiert.

Die Monarch 2 Studie (präsentiert von George Sledge) und die Monaleesa 3 Studie (präsentiert von Dennis Slamon)

Monarch2 Studie:
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2752266

Die Monarch 2 Studie hat eine Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Abemaciclib und Fulvestrant (median OS Benefit von 9,4 Monaten) versus Fulvestrant und Placebo gezeigt. Es wurden prä- und postmenopausale PatientInnen eingeschlossen, die unter einer vorherigen endokrinen Therapie eine Progression hatten.

Der Überlebensvorteil hat sich quer durch alle Gruppen gezeigt, auch wenn es viszerale Metastasen gegeben hat oder der Tumor zuvor resistent gegen endokrine Therapien war.

Die Kombination Abemaciclib und Fulvestrant hat ein signifikantes progressionsfreies Überleben im Vergleich mit Placebo und Fulvestrant gezeigt (16.4 vs. 9,3 Monate; HR 0.553)

Abemaciclib ist der dritte oral verfügbare CDK 4/6 Inhibitor neben Ribociclib und Palbociclib. Er wird 2mal täglich eingenommen und hat ein etwas anderes Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil gegenüber den anderen beiden CDK 4/6 Inhibitoren. (14mal potenter gegen CDK 4 als CDK6). Die primären Nebenwirkungen sind intestinale Beschwerden (vorwiegend Durchfall, der durch adäquate supportive Maßnahmen in der Regel gut beherrschbar ist).

Abemaciclib verzögert die Zeit bis zu einer Chemotherapie im metastasierten Setting signifikant.

Monaleesa 3 Studie: (Dennis J. Slamon et al)

Hier waren nur postmenopausale Frauen/Männer eingeschlossen. Die Studie hat Ribociclib und Fulvestrant versus Placebo und Fulvestrant verglichen. Die PatientInnen haben Ribociclib in der ersten oder zweiten Therapielinie erhalten und es hat sich ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt (für beide Gruppen – die, die zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben, als auch für die, die resistent gegen endokrine Therapie geworden sind).

Ribociclib wird einmal täglich oral eingenommen. Die primäre Nebenwirkung ist die Neutropenie die aber durch Dosisanpassungen (ohne Wirkungsverlust) gut beherrschbar ist. Unter Ribociclib sollten auch regelmäßige EKG-Kontrollen stattfinden (QT-Zeit Verlängerung).

Generell wurden am ESMO 2019 einige Sessions zum Management der CDK 4/6 Inhibitoren abgehalten.

Bisher ist der einzige Biomarker für ein Ansprechen auf CDK 4/6 Inhibitoren die Hormonpositivität.

Die CDK 4/6 Inhibitoren gelten als neue Standardtherapie in der ersten oder zweiten Therapielinie für metastasierten Hormonrezeptor positiven, her2 negativen Brustkrebs.

Die bisherigen Daten zeigen eine signifikante Verbesserung im progressionsfreien und Gesamtüberleben.

Derzeit gibt es 3 verfügbare Substanzen: Palbociclib (Paloma Studien), Ribociclib (Monaleesa Studien) und Abemaciclib (Monarch Studien) und es ist aktuell noch unklar, ob es einen Vorteil für eine bestimmte Substanz gibt. Aufgrund der unterschiedlichen PatientInnenkollektive und Studiendesigns ist ein direkter Vergleich der Daten nicht möglich.

Unklar ist derzeit auch noch, ob es einen Vorteil für CDK 4/6 nach Progression der Erkrankung gibt (wie z. B. bei Herceptin beim her2 positiven BK).

CDK 4/6 werden aktuell auch im TN und her2 neu positivem Setting beobachtet.

Nach einer Progression nach CDK 4/6 ist derzeit keine optimale Sequenz bekannt.

Die verschiedenen Optionen wären z. B.: Everolimus und Exemestan (Bolero 2), Alpelisb und Fulvestrant (bei PIK3CA Mutation, Solar 1), Monochemotherapie und eventuell PARP Inhibitoren bei gBRCA Mutation.

Solar 1 Studie:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31091374

PIK3CA Mutationen kommen bei den hormonabhängigen, her2 negativen Patienten in etwa 40 % der Fälle vor. In der Solar 1 Studie wurde die Kombination aus dem spezifischen PI3K (Phosphat-Idylinositol-3-Kinase)-Inhibitor Alpelisib und Fulvestrant mit der alleinigen Fulvestrant-Gabe verglichen. Die Kombination aus Alpelisib und Fulvestrant hat das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert.

Die Hauptnebenwirkung bei der Substanz ist eine Hyperglykämie, die durch Medikamente, die bei Diabetes eingesetzt werden, z. B. Metformin, gut beherrschbar ist.

Early TNBC:

Hier wurden die Ergebnisse der Keynote 522 Studie von Peter Schmid präsentiert.

Keynote 522: (Peter Schmid et al)

In der Studie wurde Pembrolizumab und Chemotherapie versus Placebo und Chemotherapie als neoadjuvante Therapie, gefolgt von Pembrolizumab versus Placebo in der adjuvanten Behandlung des frühen triple negativen Mammakarzinoms verglichen. Primärer Endpunkt waren pCR (keine sichtbaren Tumorzellen nach Therapie im Operationspräparat vorhanden) und event free survival.

Hintergrund: Patienten mit TNBC, die nach einer neoadjuvanten Therapie (Therapie vor der Operation) eine pCR erreicht haben, haben ein besseres Outcome.  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24529560 )

Taxane und anthrazyklinhältige Chemotherapien erreichen pCR Raten von etwa 40 % … das Hinzufügen von Platinen erhöht die pCR Raten auf etwa 50 %. (https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70160-3/fulltext )

Durch die verbesserten pCR Raten haben sich auch die eventfreien und Gesamtüberlebensdaten beim TNBC verbessert.

Pembrolizumab ist eine Immuntherapie; genauer ist es ein monoklonaler Antikörper, der den PD1 Rezeptor blockiert. Wenn Krebszellen PD-L1 produzieren, wird der Krebs für das Immunsystem unsichtbar (T-Zelle wird inaktiviert) und das Immunsystem kann somit den Krebs nicht erkennen. Durch die Blockade des PD1 Rezeptors an den T-Zellen wird diese Kaskade durchbrochen. PD-L1 kann dann nicht mehr an den PD1 Rezeptor binden und das Immunsystem ist wieder in der Lage, den Krebs zu erkennen und zu bekämpfen.

In der Studie konnten die pCR Raten mit Pembrolizumab und Chemo vs Placebo und Chemo um etwa 13 % verbessert werden. (64,8 % vs. 51,2 %)

In der Studienpopulation waren ca. 80 % der PatientInnen PD-L1positiv und ca. 20 % PD-L1 negativ. Der Vorteil im pCR konnte in beiden Kohorten gezeigt werden.

Einige Fragen sind noch offen und es wird sich zeigen, ob es Änderungen in der Therapie und neue Zulassungen geben wird.

Fortgeschrittener, her2 negativer gBRCA mutierter Brustkrebs:

Hier wurden die Daten der BROCADE 3 Studie Veronique Dieras präsentiert.

BROCADE 3: (Veronique Dieras et al)

In der Studie wurde der PARP Inhibitor Veliparib und Carboplatin/Paclitaxel versus Placebo und Carboplatin/Paclitaxel beim BRCA1 oder BRCA2 mutierten fortgeschrittenen, her2 negativen Mammakarzinom verglichen. Es wurden Hormonrezeptor positive und negative PatientInnen in die Studie eingeschlossen.

Hintergrund der Studie: gBRCA1 und 2 mutierte PatientInnen zeigen eine erhöhte Sensitivität gegenüber platinhältigen Therapien und gegenüber PARP Inhibitoren (poly ADP-ribose polymerase).

Vorangegangene Studien mit Platinen und PARP Inhibitoren waren schwierig aufgrund einer erhöhten Myelosuppression.

Veliparib und Carbo und Paclitaxel gefolgt von Veliparib Fortsetzung als Monotherapie hat das progression free survival bei BRCA mutierten PatientInnen signifikant verbessert.

Einige Fragen sind hier noch zu klären: Kommt der positive Effekt von der Upfront V+Chemo und/oder der Fortsetzung mit V Mono?

Auf jeden Fall ein Signal für die Keimbahntestung bei PatientInnen im metastasierten Setting.

Metastasierter triple negativer Brustkrebs:

Keynote- 119: (Javier Cortes et al)

Phase 3 Studie mit Pembrolizumab versus Mono Chemotherapie nach Wahl des/der Arztes/Ärztin (Capecitabine, Eribulin, Gemcitabine, Vinorelbine) bei metastasierten triple negativen Brustkrebs

Negative Studie

    • Gesamtüberleben wurde nicht verbessert; es gab jedoch einen positiven Trend für die PD-L1 positive Population
    • Ansprechen auf Pembrolizumab war länger als bei Chemotherapie
    • Pembrolizumab Monotherapie wurde gut vertragen

Eine weitere Studie die präsentiert wurde:

Trilaciclib improves overall survival when given with gemcitabine/carboplatin (GCb) in patients

with metastatic triple negative breast cancer in a randomized, open-label, Phase 2 trial:

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30616-3/fulltext

Trilaciclib ist ein CDK 4/6 Inhibitor zur intravenösen Verabreichung

    • der primäre Endpunkt war die Reduktion der durch Gemcitabine/Cerboplatin verursachten Neutropenien; Trilaciclib hat das Auftreten und die Dauer von schweren Neutropenien im Vergleich mit Chemotherapie nicht verbessert
    • die Gesamtüberlebensdaten zeigen ein positives Signal

Hormonrezeptor positve, her2 positive Tumore:

MonarcHER Studie: (S.M. Tolaney et al)

Diese Studie ist die erste Phase II Studie eines CDK 4/6 Inhibitors gemeinsam mit endokriner Therapie und her2 Antikörpertherapie, die positive Ergebnisse gezeigt hat.

Die Studie hat 3 Arme: Abemaciclib und Trastuzumab und Fulvestrant versus Abemaciclib und Trastuzumab versus Trastuzumab und Chemotherapie nach Wahl des/der Arztes/Ärztin

Abemaciclib und Fulvestrant und Trastuzumab hat das progressionsfreie Überleben signifikant verbessert.


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